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Nace el 11 de mayo de 1916 en Iria Flavia (Padrón, A Coruña). En 1925 su familia se traslada a Madrid. Antes de acabar el bachillerato cae enfermo de tuberculosis pulmonar y es ingresado durante dos años en un sanatorio de Guadarrama. Dedica la larga convalecencia a la lectura.
En 1934 se matricula en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, aunque pronto la abandona para asistir como oyente a la Facultad de Filosofía y Letras. Allí conoce al poeta Pedro Salinas, que imparte literatura contemporánea, y le anima a seguir su vocación literaria.
Durante la Guerra Civil luchó en el bando nacional. Fue herido en el frente y de nuevo hospitalizado. Antes, en plena guerra, había terminado su primera obra, el libro de poemas Pisando la dudosa luz del día.
En 1940 comienza sus estudios de Derecho y se publican sus primeros libros. Su primera gran obra (La familia de Pascual Duarte, 1942) obtiene un gran éxito, pero sus problemas con la censura le obligan a publicar su segunda edición en Buenos Aires. Poco después abandona la carrera de Derecho para dedicarse profesionalmente a la literatura.
En 1948 aparecen Viaje a la Alcarria y El cancionero de la Alcarria. Otra de sus grandes novelas, La colmena (1951), se publica en Buenos Aires y es prohibida en España.
Es elegido académico de la Lengua en 1957.
Desempeña un papel importante durante la transición española. De 1977 a 1979 ocupa un escaño por designación real en el Senado de las primeras Cortes democráticas y participa en la revisión del texto de la Constitución.
En los años siguientes sigue publicando con frecuencia. Las novelas más conocidas de este período son Mazurca para dos muertos (1983) y Cristo versus Arizona (1988).
Ha recibido numerosos homenajes y reconocimientos a su labor literaria. Entre ellos, cabe destacar el Príncipe de Asturias de las Letras (1987), el Nobel de Literatura (1989) y el Miguel de Cervantes (1995). En 1996, el rey Juan Carlos I le concede el título de marqués de Iria Flavia.
Falleció en Madrid el 17 de enero de 2002.
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